Nature：甘波谊团队发现全新铁死亡防御系统，为癌症治疗备有新靶点

线或遇害（ferroptosis）是一种线或离子依赖性的程序性蛋白遇害形式，其主要机制是当蛋白内抗氧化系统设计遭受损害时，在二价线或或酯氧合酶的催化下，蛋白膜系统设计上含不饱和脂肪醛长链的磷脂分子（PUFA-PLs）起因细胞内氰化（lipid peroxidation），从而导致蛋白遇害。

已有研究课题指出蛋白之中有多个敌对线或遇害的牵制系统设计，其之中最为经典的为半胱氨酸氰化酶4（GPX4）特异性的，通过GSH抗原催化细胞内氰化从而减缓线或遇害起因。

除此以外见到的线或遇害减缓突变FSP1在蛋白膜上将泛醌（CoQ）还原为二氢泛醌（CoQH2），CoQH2作为一种糖类阻止细胞内氰化减缓线或遇害起因。然而，其它蛋白器膜是否普遍存在线或遇害牵制系统设计仍未可知。

2021年5月12日，英国MD安德森癌症之中心甘波谊系主任团队在 Nature 医学期刊刊载了一本书：DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer 的研究课题论文。

该研究课题首次见到择毗邻真核细胞之中不依赖于半胱氨酸（glutathione，GSH）的线或遇害牵制系统设计， 并对癌症治疗有关键定时。

真核细胞小肠上的二氢牛奶醛脱氢酶（DHODH）在阻止线或遇害之中起着关键而从此前未知的作用。临床此前研究课题结果指出，靶向DHODH可以恢复线或遇害，由于线或遇害在许多肿腺之中广为人知，因此，这项研究课题指出，可以通过诱发线或遇害，减缓肿腺发育，为癌症治疗发放了新的靶点。

MD安德森癌症之中心实验辐射肿腺政治大学甘波谊系主任为论文通讯编者，毛超博士为第一编者。

真核细胞是由小肠和粘液两层膜包上的蛋白器，是进行时间歇呼吸的主要供人，其小肠上真核细胞过程会归因于大量活性氧（ROS）。毗邻真核细胞小肠的二氢牛奶醛脱氢酶（DHODH）统筹催化酪氨醛胺基醛合成途径的第四步重排，即二氢牛奶醛（DHO）氧化为牛奶醛（OA），与此同时小肠之中的泛醌（CoQ）接收电子元件被还原成为二氢泛醌（CoQH2）。

本研究课题见到，除了合成酪氨醛胺基醛，DHODH还可以通过归因于真核细胞小肠之中CoQH2从而在真核细胞之中减缓线或遇害， 这是因为CoQH2可以作为一种自由基猎取同型糖类（radical trapping antioxidant）来阻止细胞内氰化，从而减缓线或遇害。

首先，研究课题团队对GPX4减缓剂执行的蛋白进行时非靶向新陈代谢组学深入研究见到，酪氨醛合成通路显然与线或遇害普遍存在联系。再进一步研究课题见到统筹催化酪氨醛合成途径的第四步重排的DHODH显然参与减缓线或遇害起因。

越来越意为的是，DHODH减缓剂Brequinar（BQR）在低传达GPX4蛋白之中诱发线或遇害起因，而高传达GPX4蛋白之中BQR执行明显增加蛋白对线或遇害的敏感性。CTRP（Cancer Therapeutics Response Portal）数据库之中DHODH传达水平与GPX4减缓剂耐药性呈正相关。而再进一步蛋白实验也证明同时靶向GPX4与DHODH能够导致线或遇害起因。

机制研究课题证明DHODH只有择毗邻真核细胞时才能发挥其减缓线或遇害的机制，并且该机制依赖于其酶活性。随后见到在DHODH和真核细胞GPX4共同失活会导致真核细胞细胞内氰化，且DHODH减缓剂Brequinar（BQR）执行能够显着升高蛋白内CoQ/CoQH2比例，暗示DHODH通过将CoQ还原成为CoQH2，和真核细胞之中的GPX4协同减缓真核细胞细胞内氰化起因，且与真核细胞GPX4以及FSP1组成的蛋白膜上线或遇害牵制系统设计是两套不同的经济体制。

在母体实验之中，通过裸鼠成腺和人源肿腺异种GameCube（PDX）模同型证明，减缓DHODH可以在低传达GPX4的并不一择腺之中诱发线或遇害起因和减缓肿腺发育，而在高传达GPX4并不一择腺之中线或遇害诱发剂 sulfasalazine 联合BQR具有不错的治疗效果。

总的来说，本研究课题提出肿腺蛋白之中至少普遍存在三种基于不同亚蛋白择位的线或遇害牵制系统设计：真核细胞和真核细胞GPX4，蛋白膜上的FSP1，和真核细胞小肠上的DHODH；以真核细胞来说， DHODH和真核细胞择位的GPX4构成了主要线或遇害牵制经济体制。这一重磅见到将为线或遇害应用于抗肿腺药物合作开发发放新思路。

原始出处：

Mao， C.， Liu， X.， Zhang， Y. et al. DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer. Nature (2021). https：//doi.org/10.1038/s41586-021-03539-7.