Sci Tran Med：CAR-T新开关——来那度胺 | Science子刊最新研究成果

在血液帕金森氏症的治疗法里，CAR-T肝细胞临床获得得了很多的成就，各家药企和学术研究机构圆桌CAR-T的竞争也十分激烈。全球目前有数3款CAR-T肝细胞临床获得批并购，而处于临床和临床前阶段的CAR-T肝细胞临床更是多达500个。在CAR-T较高的背后，可靠度也一直备受关注，肝细胞因子释放出来性疾病（CRS）都是其里之一。

如果CAR-T肝细胞在被输注入患者体外后发生增殖不受控的情况，则有可能但会引发CRS，引发的致癌反应轻到头痛，重到器官败血症，阻碍生命。科学家们也正要学术研究如何能够地遏制CAR-T肝细胞的体外活性。

1月6日，Science Translational Medicine发表了一篇CAR-T肝细胞电源的相关学术研究，Dana-Farber帕金森氏症学术研究所和麻省总医院帕金森氏症里心的学术研究管理人员断定，透过一种类似于的帕金森氏症药物来那度羟基，可以实现CAR-T肝细胞的掀开或关闭。适用来那度羟基可以使不具备OFF电源的T肝细胞失活，而不具备ON电源的T肝细胞则需要同时适用来那度羟基和靶抗病毒原才能激活，从而可以遏制T肝细胞激活的时间。

学术研究管理人员适用靶向蛋白水解技术来创建CAR-T肝细胞的电源遏制系统。在肝细胞里，E3（脯氨酸）聚合可通过将一种叫做脯氨酸的小蛋白白纸在靶蛋白中校其标记为缺失或受到影响蛋白。之后，肝细胞内的蛋碎机（即，多肽）但会水解被标记的靶蛋白。2004年，来自以色列和美国的三位科学家曾因断定“脯氨酸介导的这种蛋白质水解全过程”获得诺贝尔本土化学奖。来那度羟基就是依靠了这一机制来发挥作用。这吗啡可重定向E3脯氨酸聚合CRL4CRBN，从而使基因表达因子IKZF1和IKZF3聚合脯氨酸本土化，引发IKZF1和IKZF3被多肽水解。

在OFF电源里，学术研究管理人员建筑设计了水解关键字，并且遏制系统检验考虑到了对来那度羟基作用于的水解危险性提升的"超级水解"关键字，当这种水解关键字白纸在CAR上时，来那度羟基（或另一种沙利度羟基萘）将作用于白纸上水解关键字的CAR的脯氨酸本土化和多肽水解，从而阻止T肝细胞继续识别系统癌肝细胞。由于这些工程本土化的T肝细胞但会短时间制造CAR蛋白，在来那度羟基治疗法后，新的CAR蛋白但会急剧获得取，T肝细胞的抗病毒动态但会受益恢复；在ON电源结构里，学术研究管理人员建筑设计了一个来那度羟基作用于的共价遏制系统，开发计划了需要来那度羟基和靶抗病毒原同时激活的CAR。

在体外测试里，学术研究管理人员适用不具备与来那度羟基相似活性和致癌并且不具备相同的水解酪氨酸的泊马度羟基审计ON-电源CAR-T肝细胞在体外的抗病毒加盟，因为泊马度羟基的体外同位素比来那度羟基更长。 NSG动物模型被植入了CD19+萤光素酶和人套肝细胞癌症肝细胞，在泊马度羟基治疗法之后，学术研究管理人员推论到总体分担减少，T肝细胞缩减提升。而在泊马度羟基治疗法暂时中止后，完好无损的分担扩大，T肝细胞；也缩小。

超级水解关键字的填充使来那度羟基可以对CAR-T肝细胞效应器动态进行关闭，每天适用来那度羟基或泊马利度羟基治疗法但会暂时暂时中止CAR的解读，CAR的轻元素在停药后受益恢复，而且抗病毒加盟受益了保存。

来那度羟基OFF-电源遏制可水解的CAR（来源：Science Translational Medicine）

此外，泊马利度羟基能限制肝细胞因子的释放出来。与未经治疗法的动物模型相比，每日1次或每日2次泊马度羟基治疗法时，IFN-γ的分子量分别下降了4倍和6倍，每日泊马度羟基治疗法还可使IL-2分子量下降4倍。 来源：Science Translational Medicine 总的来说，这种电源遏制系统的选择性恐怕有可能用于暂时里止患者体外的CAR-T肝细胞治疗法，减低短期致癌，而且对帕金森氏症的长期治疗法作用也能受益保存。 "我们的长远目标是拥有多种遏制不同电源的药物，这样科学家们就可以开发计划愈发复杂的肝细胞临床。"论文无线通讯写作者Benjamin Ebert系主任总结道。

原始出处：

M. Jan el al. Reversible ON- and OFF-switch chimeric antigen receptors controlled by lenalidomide. Science Translational Medicine (2020).