J Clin Invest：揭示USP9X去泛素既有ALDH1A3并维持GCSs的间充质特性

外膜前列腺癌（GBM）是最常见和破坏持续性的知觉恶持续性，其特点在于广泛的内表型。尽管最近在多模式简化疗总体获得了进展，但GBM病变的结果完全最让人厌烦。GBM拥有一个线粒体亚群，称作GBM干线粒体（GSCs），具有自我更上新活持续性和多向分简化潜能以及起始能力。因此，亟需探索针对GSC的上新简化疗策略性。并且，醛脱氢酶（ALDH）超家族包含19种酶，它们将内源和外源醛代谢已成都可的羧酸。ALDH1A3是主要的ALDH同工酶，参与人体线粒体的各种环境因素过程。越来越多的确凿说明了，ALDH1A3在前列腺癌干线粒体（CSCs）中所体现显露高活持续性，并影响这些线粒体内的各种生物学特点。在GBM中所，已找到ALDH1A3作为依靠间充质（MES）GSC的自我更上新和致瘤持续性的这两项分子可。然而，MES GSCs中所ALDH1A3失调的机制完全是神秘的。2019年4月8日，南京医科大学第一附属医院王慧博开发团队等人在The Journal of Clinical Investigation上发表题为“USP9X deubiquitinates ALDH1A3and maintains mesenchymal identity in glioblastoma stem cells”的评论，找到USP9X是一种似乎的DUB，可调控ALDH1A3多NAD简化和稳定简化。并且，USP9X是数据分析ALDH1A3hi MES GSCs富含的这两项分子可，是MES GSCs自我更上新和致瘤持续性所必需的。同时还风险评估了USP9X抑制作用对病变来源的MES GSC异形植入基本概念的潜在治果。为了已确定ALDH1A3抗原是否被NAD - 多肽管理系统（UPS）翻译后控制，分析职员首先应用于放线菌酮（CHX）阻断抗原质从头合已成并HEK293T线粒体和正常人五角形外膜线粒体（NHAs）中所的ALDH1A3抗原质低水平。无论如何，ALDH1A3在CHX处理的8不间断内逐渐副产物并完全检验不到。此外，用多肽药物MG-132处理线粒体导致ALDH1A3抗原低水平显着增加。这些数据说明了ALDH1A3通过UPS副产物。每一次，分析职员寻求核对主要职责ALDH1A3稳定简化的潜在DUB，并应用于类似物HEK293T线粒体中所的98DUB的siGENOMERTF小学馆透过RNAi挑选。该分析初始挑选核对了与ALDH1A3强调涉及的4个DUB（USP3，USP9X，USP22和OTUD1）。当这些DUB与HEK293线粒体中所的ALDH1A3共强调时，找到只有USP9X必需与内源持续性ALDH1A3实际上基本粒子，从而或许USP9X是控制ALDH1A3稳定持续性的显着候选物。为了测试这一点，将Flag标有的WT USP9X或合成失活的互补C1566A USP9X（在合成复合物的一个这两项谷胱甘肽中所可携带点突变）转染到HEK293T线粒体中所。 WT USP9X而非C1566A互补的强调以mg依赖持续性方式增加ALDH1A3抗原低水平，说明了USP9X以意味着其DUB活持续性的方式调控ALDH1A3。外膜前列腺癌（GBM）干线粒体（GSC）的间充质（MES）亚型都是癌线粒体亚群，其因其高度侵袭持续性和对常规药物的抗持续性而闻名。最近已提显露醛脱氢酶1A3（ALDH1A3）作为依靠GSC的MES特点的这两项决定因素。然而，支持异常ALDH1A3强调的机制完全难以捉摸。在该分析中所，分析职员找到NAD免疫抗原酶9X（USP9X）是MES GSC中所ALDH1A3的似乎去NAD简化酶。 USP9X与ALDH1A3基本粒子，交联并稳定简化。此外，分析得显露FACS分选的USP9Xhi线粒体富含具有高ALDH1A3活持续性和必需致瘤能力的MES GSC。USP9X的消耗显着持续上升ALDH1A3，导致MES GSC的自我更上新和致瘤能力的丧失，这可以通过ALDH1A3的异位强调得到很大总体的保住。此外，分析职员还证明USP9X药物WP1130作用于ALDH1A3副产物并且在MES GSC都是以的特罗斯季亚涅齐异形植入基本概念中所显示显露显着的简化疗功效。另外，USP9X与原发持续性人GBM样品中所的ALDH1A3强调憎恶涉及，并且对于具有MES亚组的病变具有预后商业价值。总的来说，分析结果揭示了USP9X作为ALDH1A3抗原稳定简化的这两项去NAD简化酶和GSC定向简化疗的潜在靶点。重构显露处：Zhengxin Chen，et al.USP9X deubiquitinates ALDH1A3 and maintains mesenchymal identity in glioblastoma stem cells.J Clin Invest.April 8， 2019